A legfontosabb hír mindig a kezelés minőségének javulásával összefüggő újdonság, így a közeledő világnaphoz is kapcsolódva adjuk közre dr. Zombori Marianna főorvosnő írását a most a „B” hemofíliás betegek kezelésében elérhető jelenleg leghatékonyabb, hosszúhatású készítményekről.
A „hemofília B” kezelésének fejlődése a kezdetektől napjainkig
A hemofília első említése még az ókorból, a Talmudból származik. A körülmetélés szertartása alkalmával észlelt vérzések kapcsán hamar rájöttek, hogy a betegség fiúkat érint, s az anya az átörökítő. Viszont nagyon hosszú ideig, egészen a 20. század közepéig egységes betegségnek gondolták. 1947-ben Pavlovsky összekeverte két hemofíliás vérét, s ekkor a véralvadási zavar a laboratóriumi tesztben korrigálható volt, ami azt jelentette, hogy más véralvadási tényező (faktor) hiánya okozta a két hemofíliás betegségét. A „hemofília B” és a IX véralvadási faktor első leírása Agglertől származik 1952-ből. A 9-es véralvadási faktort Christmas-faktorként is szokták emlegetni az első beteg neve után.
A „hemofília B” azáltal vált különösen ismertté, hogy a betegséget hordozó Viktória brit királynő (1819-1901) utódai és azok házasságai révén elterjedt az európai (angol, spanyol, orosz) uralkodóházakban. Így nagyon találó a „királyi betegség” elnevezés. A világtörténelem leghíresebb hemofíliása, Alekszej cárevics, Viktória dédunokája, már kisgyermekkorában súlyos ízületi vérzésektől és elsősorban térdízületi arthropathiától szenvedett.
A „hemofília B” sokkal ritkább, mint a „hemofília A”, az összes hemofíliás beteg kb. 15-20%-a, előfordulása 15-18/100 000 férfi. Magyarországon ma jelenleg kb. 240 beteg áll gondozás alatt. A két hemofília tünetei, vérzéstípusai alapvetően azonosak, „hemofília B” esetén is a leggyakoribb az ízületi vérzés. A súlyossági csoportok is azonosak a két betegségben. A FIX (kilences véralvadási faktor) maradék aktivitása szerint: <1% súlyos, >1-5% középsúlyos, >5-40% enyhe betegség. Öröklődése X-kromoszómához kötött, tehát a férfiak betegek, a génhibát hordozó (carrier) nők örökítik át. A „hemofília A”-hoz képest a B-hemofíliás betegek között kevesebb a súlyos (kb. 35%) és sokkal ritkább a FIX-cel szemben kialakuló inhibitor is (3-5%). Ennek magyarázata a jelentősen kevesebb súlyos, ún. „null-mutáció”, sokkal heterogénebb és enyhébb (főleg missense) FIX génmutációk előfordulása.
A hemofíliákat az 1950-es évek végéig teljes vérrel vagy plazma adásával kezelték. Az 1960-as évek végén állították elő a PCC-t, mely még nem vírusinaktivált készítmény volt. Ismert, hogy a nem vírusinaktivált vérkészítmények következtében a magyar hemofíliás populáció kb. 91%-a HCV (hepatitis C) vírussal, a magyarországi „hemofília B”-sek kb. 1,5%-a (32 fő) pedig HIV vírussal fertőződött. A különböző országokban a HIV fertőzés eltérő arányban érintette a betegeket, attól függően, hogy kezelésükre milyen készítményt használtak. Hogy mi oldotta meg ezt a tragikus helyzetet? Az 1980-as években bevezették a véradók B- és C-vírus hepatitis és HIV-szűrését, majd a vérkészítmények vírusmentesítésére is különböző eljárásokat dolgoztak ki. 1985-től elérhetővé vált az első szárazon hőkezelt FIX koncentrátum. 1988-ban már gőzzel hőkezelt, emellett kétszeresen (solvens, detergens eljárással) vírusinaktivált, 1991-ben pedig már nagy tisztaságú faktorkoncentrátumok álltak rendelkezésre. Azóta is, a „hemofília B” kezelése hazánkban plazmából készített, de biztonságos, többszörösen, még nanoszűréssel is vírusmentesített, nagy tisztaságú faktorkoncentrátummal történik. Az elmúlt 30 évben semmilyen vírusátvitel, fertőződés nem történt a „hemofília B” kezelésével kapcsolatosan. Plazma eredetű faktorkoncentrátumuk nagy mennyiségben rendelkezésre áll, ez lehetővé teszi a betegek korszerű kezelését.
A súlyos (és egyes középsúlyos) B-hemofíliával élők számára a legjobb kezelés a kisgyermekkortól (kb. 1 éves kortól) adott folyamatos profilaxis, mellyel megelőzhetőek az ízületi és más súlyos vérzések, elkerülhető a súlyos ízületi károsodás, arthropathia kialakulása. Profilaxis mellett a betegek életminősége, aktivitása megközelíti a nem vérzékenyekét, lehetővé teszi a rendszeres testmozgást, sportolást is. Természetesen azért a sportág megválasztásánál figyelemmel kell lenni arra, hogy ne az ízületeket nagymértékben terhelő, illetve nagy sérülésveszéllyel járó sportot űzzenek a vérzékeny emberek. Kontaktsportok, síelés (lesiklás), snowboard, hegyi kerékpározás, extrém sportok semmiképpen sem ajánlottak. De az aktív életmód, a jó izomzat segít az ízületek egészségének megőrzésében is.
A FIX hosszabb ideig marad a keringésben, hosszabb a felezési ideje (életkortól és egyéntől függően 12-18 óra), mint a 8-as véralvadási faktoré, így a folyamatos profilaxist elég hetenként kétszer adni.
Az 1990-es évek közepétől 2020-ig lényegében nem történt jelentős változás a magyar „hemofília B”-s betegek kezelésében annak ellenére, hogy a kutatások ezen a téren is jól haladtak, eredményesek voltak: 1982-ben megtörtént a FIX klónozása, 1997-ben került kereskedelmi forgalomba az első rekombináns FIX készítmény, 2010 után pedig megjelentek az EHL-FIX (meghosszabbított felezési idejű) koncentrátumok is. Mégis a B-hemofíliások még jelenleg is csak standard, plazma eredetű, biztonságos és hatékony faktorkoncentrátumot használnak hazánkban. Nem szélesedett a paletta, mint a „hemofília A” kezelésében, ahol többféle plazma eredetű faktorkoncentrátum mellett, számos rekombináns készítmény is elérhetővé vált a 90-es évek második felében, ill. kb. 10 éve már módosított rekombináns faktorok, sőt az utóbbi években valódi meghosszabbított felezési idejű (EHL) faktorkoncentrátumokból is többféle. Ennek oka mindenképpen a B-hemofíliások jelentősen kisebb számában, és ezen belül a profilaxist igénylő súlyos betegek kisebb arányában, a jelentősen kisebb faktorfelhasználásban kereshető.
2021-ben nagy előrelépés történt: a „hemofília B”-s betegek kezelésében minőségi ugrás következett be: a standard felezési idejű rekombináns készítmények kihagyásával egyből a hosszított felezésű idejű (EHL) rekombináns FIX koncentrátumot vásárolt a finanszírozó a tendertárgyaláson.
Hogyan készülnek az EHL faktorkoncentrátumok?
Az gyártási technológiák célja, hogy a FVIII/FIX molekula módosítások révén tovább maradjon a keringésben. Erre speciális eljárásokat dolgoztak ki. Ezek az alábbiak:
Polietilén-glikol oldallánccal kapcsolják össze a faktormolekulát. Ez megnöveli a molekula méretét, mert mintegy burokkal veszi körül a faktort, növeli a stabilitását, csökkenti a lebontását és így hosszabb időt tölt a keringésben.
Az emberi vérben mindig, jelentős mennyiségben jelenlévő immunglobulin (IgG) egyik végével, az ún. Fc-régióval történő fúzió, összekapcsolódás segít abban, hogy a faktormolekula hosszabb ideig maradjon a beteg vérében
Ez egy olyan fehérje, amely szintén természetes módon, jelentős mennyiségben jelen van az emberi vérben, a FIX molekula fúzióját hozzák létre vele. (Az albumin fúziós technikával csak EHL-FIX állítható elő, mert a FVIII-cal történő fúzió eredménye inaktív, nem működő molekula lett.)
Táblázat: A „hemofília B” kezelésének fejlődése
| Típus | Név | Hazai alkalmazás | Felezési idő | Profilaxis |
| magyar plazmából készült | Humafactor-9 (Humán BioPlazma, Kedrion) | 1995-2015 | 12-18 óra | hetente kétszer |
| Aimafix (Kedrion) | 2015-2018 | 12-18 óra | hetente kétszer | |
| Humafactor-9 (nanoszűrés) (Kedrion) | 2018-2021 | 12-18 óra | hetente kétszer | |
| rekombináns, standard felezési idejű (SHL) | Nonacog-alfa (Pfizer) | 22 óra | 5-7 naponta | |
| Nonacog-gamma (Baxalta) | 25 óra | 5-7 naponta | ||
| rekombináns, meghosszabbított felezési idejű (EHL) | Pegilált (NovoNordisk) | 103-114 óra | 7-10 naponta | |
| Alprolix, Fc fúzió (SOBI) | 2021- | 82 óra | 7-10 naponta | |
| Fp fúzió (CSL Behring) | 104-118 óra | 7-10 naponta |
A fentiek közül ebben az évben az Fc-fúziós EHL-FIX koncentrátum lesz elérhető Magyarországon, profilaxison lévő betegek részére. A beteg vérzéses fenotípusa, ízületi állapota, vénás viszonyai és több más tényező figyelembe vételével a kezelőorvosnak kell az új készítményre váltást igényelnie a NEAK-tól. Valószínűleg (ahogy az EHL-FVIII koncentrátumokra váltás esetén már tapasztaltuk) farmakokinetikai vizsgálatot fog kérni a finanszírozó a kezelőorvos által javasolt profilaxis (dózis, gyakoriság) alátámasztására.
Mit nyerhetnek a „hemofília B”-s betegek az EHL-faktorkoncentrátummal?
A fenti táblázatból is látható, hogy elsősorban azt, hogy még kevesebb szúrásra lesz szükség a hatékony profilaxishoz. Elegendő lesz hetente egyszer (szerencsés farmakokinetikai jellemzők esetén akár ennél ritkábban) beadni a hosszabb felezési idejű faktorkoncentrátumot. Sokaknak a völgyértéke is magasabb lesz, így még nagyobb biztonságban lesznek: a fiatalok aktívabban mozoghatnak a vérzésmentességet megtartva, az esetleg célízülettel rendelkezők is kevesebb bevérzésre, fájdalomra, egyes célízületek „kihűlésére” számíthatnak. Természetesen a profilaxis kezelőorvos által javasolt rendjét nagyon pontosan be kell tartani ennek az eredménynek az eléréséhez. Remélem, azok is vállalkozni fognak a profilaxisra, akik eddig, orvosuk ajánlása ellenére (pl. rossz vénás viszonyaik miatt), csak igény szerinti (on demand) kezelést kaptak. Gyermekorvosként különösen örülök ennek a lehetőségnek, hiszen kisdedkorban nem mindig könnyű a szülőknek a kontrollált otthoni kezelés során beadni a faktort az izgő-mozgó, nem túl jó vénájú kicsiknek.
Köszönöm, hogy ezt az örömhírt megoszthattam Önökkel!
Adományozás
